“衰老”（aging（美式），ageing（英式））是指生物个体的正常生理功能出现的衰退的过程。衰老是个体走向自然死亡的必经步骤。人体衰老可表现为皮肤皱褶、老年色素逐步累积、行动迟缓、相关激素分泌紊乱、记忆功能减退以及多种组织器官的退行性变化等现象。衰老从开始发生到显现退行性变化，通常需要经过数十年的漫长时间，并且该过程受到一定程度的程序性调控和多种因素的影响。由于上述特点，围绕衰老的机制研究通常存在多种不可控因素、花费时间较长。但是经过近几十年的研究，生命科学在揭示衰老机理和干预衰老进程上取得不少进展，也留下许多有待探索的课题。随着社会经济的发展，人口老龄化问题日益突出，衰老研究越来越受到人们的关注。还诞生了专门针对老龄化和老年人的综合性多学科研究，被称为老年科学。
衰老研究的遗传学和动物学研究
众所周知，寿命是由基因决定的，不同物种的寿命从几天到几十年不等。目前科学家已经从细菌、面包酵母、线虫、果蝇及小鼠等研究中鉴定出了许多与衰老相关的基因。在果蝇的研究中，种群遗传学和进化生物学家培养出具有高度遗传多样性的大型果蝇种群（通常是果蝇种群），经过检测它们的基因结构，发现晚育蝇的寿命几乎是早育蝇的两倍，并且这些差异是可遗传的，印证了“基因决定寿命”的假说[1]。考虑到生物体含有成千上万个基因，研究人员一般认为任何单基因的突变对生物体的影响应该是微乎其微。然而以秀丽隐杆线虫为模式生物，科研人员却发现了一项具有里程碑意义的研究。单基因敲除age-1后，线虫出现40%~60%的寿命延长[2]。这大大打破了科研人员以往的认知。目前，根据GenAge上的数据（http://genomics.senescence.info/genes/），已经有800多个基因已经被鉴定出来参与调节线虫的寿命进程。随着新的有关长寿的突变体的不断发现，在不同的环境条件下，调节寿命的基因的实际数量可能会更多。
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在小鼠模型方面，目前快速衰老小鼠(Senescence accelerated mouse，SAM)是目前研究快速衰老的唯一哺乳类模式动物。快速老化小鼠（Senescence accelerated mouse/prone, SAMP）主要表现为学习记忆功能呈增龄性加速衰退，中枢神经系统如皮质、海马等部位发生病理改变为主。 SAMP系包括P 1、2、3、6、7、8、9、10、11等几个品系。SAMP鼠自建立以来，一直被用于在衰老与学习记忆功能及学习记忆功能障碍发生机制方面的研究，评价抗衰老和益智药物等。
参与衰老的信号通路
胰岛素类（Insulin-like）信号途径
1993年，美国加州大学旧金山分校的Keyon教授首先在秀丽隐杆线虫中发现在25℃，daf-2突变体会使得秀丽隐杆线虫在幼虫时期进入发育停滞；daf-2突变体线虫的寿命延长2倍。进一步的研究发现，两个daf基因daf-2和daf-16作用在同一条信号通路，参与调控线虫发育停滞的形成以及寿命的调控[3]。需要指出的是，线虫中这些与寿命调控相关的基因与哺乳类动物中胰岛素类信号通路的关键作用因子是同源物。如age-1基因编码磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K），daf-2基因编码胰岛素样受体；daf-16基因编码FOXO样转录因子，这些基因在哺乳动物胰岛素信号通路的下游发挥作用。另外还在酵母和果蝇中发现了胰岛素类（Insulin-like）信号途径在调控衰老中的重要作用。比如抑制酵母和果蝇中胰岛素类信号通路中的关键因子可以延长寿命[4-6]。作为daf-16的等位基因，人类中的FOXO3也被发现在全球百岁老人群体起着重要作用[7]。这些研究表明胰岛素样信号通路对于寿命的调控在多个物种中是保守[8],可能具有与人类衰老有关的共同机制。我们可以从模式生物身上探索与人类衰老有关机制。
雷帕霉素受体TOR信号通路
雷帕霉素受体蛋白最早是从雷帕霉素研究中首次发现的。雷帕霉素具有显著的抗真菌特性，抑制细胞的生长和参与免疫调节。科学家在酿酒酵母中鉴定出编码TOR1和TOR2基因的突变，具有抑制雷帕霉素产生的细胞周期阻滞特性。雷帕霉素受体受到营养和生长因子的激活，促进细胞的生长与增殖。TOR作为一个保守的营养感应因子，在多个物种中被发现参与调控生长和维持能量转换以及寿命等过程。在TOR途径的不同组分活性受到抑制的果蝇可以模仿饮食限制的方式产生延长寿命[9]。对长寿突变株酵母的大规模分析也发现了TOR途径中的一些突变[4,10]。携带TOR （rsks-1）和9胰岛素信号通路基因的关键因子（daf-2突变）的双突变体的秀丽隐杆线虫的寿命增加了近5倍[11]。
Sirtuins and NAD+
1995年，美国Kennedy等人发表在Cell的论文揭示了乙酰化酶Sirtuins在寿命调节中的作用。他们运用遗传筛选手段在酿酒酵母中鉴定了影响寿命的表观遗传“沉默”因子，发现sir4-42突变能使酵母延长30%以上的寿命，并且是半显性遗传[12]。五年后研究发现Sir2被鉴定出是一种保守的蛋白，参与调控酵母的寿命[13]。Sir2编码一种去乙酰基酶，它以依赖于细胞辅酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的方式从组蛋白中去除乙酰基[14]。在酵母饮食限制条件下，Sir2是酵母寿命延长的关键分子[15]。其他物种中也表达Sir2相关蛋白，统称为sirtuins，sirtuins通常作为蛋白质脱乙酰基酶，从目标蛋白的赖氨酸残基中去除酰基，包括乙酰基、琥珀酰和丙二酰[16]。小鼠和人中共有七种sirtuins蛋白。SIRT1，SIRT2，SIRT3，SIRT6和SIRT7是真正的去乙酰基酶，而SIRT4和SIRT5不表现出去乙酰基酶活性，但是会去除蛋白质赖氨酸残基中的其他酰基[17]。值得注意的是，SIRT1，SIRT2，SIRT6和SIRT7可能作为表观遗传调节因子发挥作用，而SIRT3，SIRT4和SIRT5位于线粒体中[18]。目前sirtuins已经成为全面的代谢调节因子，它能控制对热量限制的反应，保护机体对抗年龄相关的疾病，从而在某些情况下延长寿命 [18-21]。
NAD+是一种关键的氧化还原辅酶，存在于所有活细胞中。它既可作为关键的辅酶，将一个反应的电子传递到另一个反应来促进氧化还原反应，也可作为其他酶的底物，如sirtuins和聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（PARPs）。越来越多的证据表明，NAD+水平和sirtuins的活性随着年龄的增长和衰老会降低，同时在高脂饮食饲喂的动物中也会降低。但是，当饮食限制、禁食、葡萄糖限制，或者是运动时都会使得NAD+水平升高，促进寿命延长和提高健康水平。结合一系列的研究，使用NAD+补充剂可能会产生寿命延长[22-23]。
Circadian clocks （生物钟）
衰老的一个常见标志是昼夜节律行为（睡眠-觉醒周期）的逐渐丧失和昼夜节律相关基因的表达受到抑制[24]。这些昼夜节律生物钟通过神经元、生理和内分泌功能的节律活动对维持健康至关重要。对sirtuins 和NAD +的进一步研究也有助于我们了解生物钟与衰老之间的关系。因为NAD +水平呈现昼夜节律方式波动，SIRT1表观遗传机制将外周生物钟与代谢的转录调节联系起来。在小鼠中，核心的生物钟机制是BMAL1和CLOCK直接调节NAD +补救途径中NAMPT的表达[25]。而SIRT1的去乙酰酶活性取决于NAMPT的存在来产生NAD+。同样的，sirtuins其他几种稳态反应也受生物钟的调节。另外饮食限制对生物钟有显著的影响。以小鼠和果蝇为研究对象，科学家发现饮食限制通过影响节律相关基因的表达促进昼夜节律的稳态影响生物钟[26,27]。更重要的是，饮食限制促进果蝇和小鼠寿命延长的过程需要生物钟过程的参与。饮食限制后，肝脏中包括sirt1、nad+代谢物和蛋白质乙酰化靶点在内的节律基因表达增加[28]。这些发现表明昼夜节律不仅仅是衰老的生物标志，而且可能是机体衰老的驱动因素。
2017诺贝尔生理或医学奖颁发给美国遗传学家杰弗里·霍尔（JeffreyC. Hall）、迈克尔·罗斯巴殊（Michael Rosbash），以及迈克尔·杨（Michael W. Young）（这三位科学家深入钻研了生物钟，并且阐释了其内在的原理)
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线粒体和氧化应激反应
目前线粒体和氧化应激反应在衰老中的确切作用尚不明确。研究人员发现随着年龄的增长，氧化损伤会在物种的多个组织中进行堆积，都是这种损伤究竟是老化的原因还是结果，很难确定。研究人员发现在小鼠中过表达线粒体抗氧化过程中的关键因子超氧化物歧化酶2与野生型相比并没有寿命延长的表型。但是进一步的发现特异性地将过氧化氢清除蛋白（过氧化氢酶）靶向到线粒体上可以显著的改善小鼠的健康状况和促进寿命延长[29-31]。这些矛盾的结果可能缘于线粒体内的自由基的产生是复杂的，呼吸链中存在多个反应节点可以诱导产生氧自由基[32]。对秀丽隐杆线虫的研究发现破坏参与电子传递链的几个基因能延长其寿命[33,34]。这个过程需要UPRmt（Mitochondrial unfolded protein response，线粒体未折叠蛋白应答）的参与。UPRmt受若干因素的调节，包括转录因子ATFS-1，DVE-1以及泛素样蛋白UBL-5，线粒体蛋白酶ClpP和线粒体内膜转运蛋白HAF- 1。
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除了上述的信号通路，研究还发现衰老的具体机制还有细胞衰老（Senescence）、慢性炎症（Chronic inflammation）、蛋白质稳态（Proteostasis）等方面的参与。相信随着对衰老分子机制的深入了解，运用科学的手段延缓衰老可能不再是遥不可及的梦。根据早期的研究，参与寿命延长过程的基因有很多，这预示着衰老过程中的可塑性水平远高于预期。其次，参与调控衰老进程的信号通路在酵母，线虫，果蝇，小鼠及人类中具有高度保守性。这些发现预示着以模式生物为研究基础探索衰老相关因子为延长人类寿命和提高生活质量提供了可行性。
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