他汀类药物是调节血脂的一线药物，高血脂患者需要长期服用。服用他汀类药物后，患者存在很多饮食和医药方面的禁忌，其中倍受关注的就是不能食用大量“西柚”，导致大家“谈柚色变”。这到底是什么原因呢？我们要从药物代谢讲起。
图1 药物代谢过程示意图
引自网络书刊《Drug metabolism》（University of Waterloo），略作修改。
我们食用的药物进入体内后，会经过许多酶类的加工修饰，而后还会与体内某些代谢物结合，最终通过排泄系统排出体外，该过程称为药物代谢。负责药物代谢的主要器官是肝脏。在肝脏中，药物主要完成了两步代谢反应：
第一步称为I相反应，是药物经氧化、还原、水解，使药物更具亲水性和极性，形成活性代谢物；
第二步称为Ⅱ相反应，是指活性代谢物与一些体内物质(如甘氨酸、葡萄糖醛酸等)结合，形成结合态药物。
结合态药物可以经由肾脏排出体外，也可以通过胆汁进入肠道。在肠道微生物的作用下，结合态药物能够重新转化成为活性代谢物，进而重新被吸收，经由门静脉经通过肝肠循环重回肝脏（图1）。
药物代谢的作用也是多方面的，主要包括：（1）药物的灭活及加速排泄 （2）药物前体的活化 （3）形成具有相似或新活性的代谢物 （4）有毒药物的脱毒 （5）诱导无毒药物产生毒性。
也就是说，如果没有正常的药物代谢反应，有些药我们吃了根本没用，有些药吃了还有毒副作用呐！
讲到这我们就可以回答开篇的问题了，为啥服用他汀类药物之后，不能吃西柚呢？原来，西柚中富含一种叫呋喃香豆素的物质，它可以抑制药物代谢I相反应中的大佬—细胞色素CYP3A4酶的活性[1]。如果没有CYP3A4的及时氧化，他汀类药物就无法正常代谢掉，在肝脏中大量积累，于是，不良的副作用就来了！
细胞色素P450酶实在是太重要了，药物代谢I相反应中它的功劳实在太大，光CYP3A4/5/6就占总代谢酶量的三分之一（图2），前文中提到的CYP3A4更是参与了超过50%的药物的代谢过程[2]。细胞色素P450酶可以在烷烃和芳烃上引入羟基，能将烯烃、多核芳烃等氧化为环氧化物，把胺转化为N-氧化物、羟胺及亚硝基化合物，除了他汀类药物，许多钙通道抑制剂类、免疫抑制剂类、苯二氮卓类、大环内酯类抗生素、抗艾滋病药物以及洛沙坦、西地那非等药物都是CYP3A4的底物[3]。
所以，吃了西药，别管是不是他汀类，面对西柚，咱还是悠着点。因为如果CYP3A4被抑制，许多药物的代谢根本无法进行，这无异于“神农尝百草”，可不是闹着玩的。而“试药”的工作很多是由小鼠替我们完成的，我们要感谢为科研事业献身的幕后英雄，向我们可爱的小鼠们致敬。
图2 Ⅰ相反应和Ⅱ相反应中不同酶类的组成图
引自Evans and Relling (1999). Pharmacogenomics: Translating functional genomics into rational therapeutics. Science, 286, 487-491
在小鼠体内，目前已知的参与药物代谢Cyp3a家族成员包括Cyp3a11、13、16、25、41、44、57、69等，其中Cyp3a11占总含量的20%以上，地位相当于人体内的CYP3A4，并且在肝脏中的表达量最高。因此，小鼠Cyp3a敲除株系及后续产生的Cyp3a敲除背景下的CYP3A4人源小鼠模型成为研究药物代谢药物毒性的一个非常重要的动物模型[4]。
药物毒副作用可能是由于食物引起的，也可能是由体内代谢激活的药物前体产生了有毒代谢物引起的，这通常与药物代谢相关酶和转运体有关，此外还牵涉到药物与核受体之间的相互作用。
当药物分子通过门静脉上的转运子进入肝细胞后，药物分子不仅会进入I相II相反应，药物本身及其代谢产物都可能作为核受体类转录因子的配体，进而激活核受体的转录调控活性，改变I相II相反应代谢酶和转运体基因的表达，从而影响自身乃至其他药物的代谢过程（图3）。因此，核受体与药物代谢酶基因间的表达调控成为了研究热点，无论在药物开发及安全性评价方面都广泛关注[5]。
图3 核受体在药物代谢中的作用
引自Shin H K , Kang Y M , No K T . Predicting ADME Properties of Chemicals// Handbook of Computational Chemistry. Springer International Publishing, 2016. 略做修改
哺乳动物中，PXR（孕烷X 受体，Pregnane X Receptor）和CAR（组成型雄烷受体，Constitutive Androstanereceptor）是最重要的受外源药物激活的核受体蛋白。外源药物可以直接与PXR结合，也可以与一些未知的蛋白使CAR蛋白由胞质进入细胞核，随后，PXR和CAR蛋白均与RXR（视黄酸X受体，Retinoic Acid X Receptor，一种配体激活的转录调节因子）形成异源二聚体，结合至靶基因启动子核心元件中，激活药物代谢酶基因的转录。有趣的是，某些基因可以同时被PXR和CAR激活，因此两蛋白介导的转录信号途径是存在相互作用的（图4）[6]。
核受体与药物代谢酶基因间的表达调控也需要一些辅助激活因子和辅助抑制因子的参与。当缺乏配体时，核受体二聚体和辅助抑制因子（例如SMART，NCOR）结合进而抑制药物代谢酶的转录。而当有药物分子作为配体时，核受体二聚体和辅助抑制因子解离，与辅助激活因子（例如CBP/P300，CARM1）结合，激活了药物代谢酶基因的转录[7]。
图四 核受体CAR和PXR作用模式图
引自Handschin, C. Induction of Drug Metabolism: The Role of Nuclear Receptors. Pharmacological Reviews, 2003, 55(4):649-673.
小鼠Pxr基因最早于1997年被成功克隆，有两个亚型，分别是Pxr1和Pxr2，可分别被不同的配体激活。人类的PXR基因于次年被克隆，发现其在肝、肾、小肠、结肠、脑及肿瘤细胞中均有表达[8]。PXR不仅可以激活CYP3A及CYP2B6、8、9、19等I相代谢酶基因的表达，还可以调节酶尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶 (UDP-glucuronosyltransferases, UGTs)、谷胱甘肽转移酶 (glutathione S-transferases, GSTs)、硫酸基转移酶 (sulfotransferases, SULTs) 等II相代谢酶基因的表达以促进外来物的排泄[9]， 此外，PXR还能够激活ABC家族中外排转运体P-糖蛋白 (P-glycoprotein, P-gp)、多药耐药相关蛋白 (multidrug resistance associated protein, MRPs)、乳腺癌耐药蛋白 (breast cancer resistance protein, BCRP)等[10]。CAR基因主要在肝组织中表达，它和PXR可共同调节多个I相代谢酶基因的表达，包括CYP3A、CYP2B、CYP2C等，此外还调节了UGT及GST等II相代谢酶家族成员的表达[11]。
相信越来越多核受体、药物代谢酶类的功能及调控关系会被逐步解析，集萃药康斑点鼠计划中构建的各类药物代谢相关基因敲除小鼠将会助力我们更好的了解药物的代谢及药物-药物相互作用，同时促进新药的药理学及安全评价。
相关品系：
| 品系编号 | 基因名称 | 品系类型 | 品系状态 |
| T020030 | Cyp3a13 | CKO | 研发中 |
| T029391 | Cyp3a13 | KO | 研发中 |
| T023118 | Cyp3a16 | CKO | 研发中 |
| T032478 | Cyp3a16 | KO | 研发中 |
| T023119 | Cyp3a25 | CKO | 研发中 |
| T032479 | Cyp3a25 | KO | 研发中 |
| T023116 | Cyp3a41a | CKO | 研发中 |
| T032476 | Cyp3a41a | KO | 研发中 |
| T001394 | Cyp3a41b | KO-First | 冷冻 |
| T008669 | Cyp3a59 | CKO | 冷冻 |
| T010396 | Cyp3a59 | KO | 冷冻 |
| T001988 | Cyp3a59 | KO | 冷冻 |
| T014951 | Nr1i2 | CKO | 研发中 |
| T015375 | Nr1i2 | KO | 研发中 |
| T013649 | Nr1i3 | CKO | 研发中 |
| T014399 | Nr1i3 | KO | 研发中 |
| T007978 | Ncor1 | CKO | 冷冻 |
| T004799 | Ncor1 | KO | 冷冻 |
| T004169 | Ncor1 | KO | 冷冻 |
| T008182 | Prmt1 | CKO | 活体 |
| T012305 | Prmt1 | KO | 活体 |
| T009860 | Crebbp | CKO | 冷冻 |
| T012749 | Crebbp | KO | 研发中 |
参考文献：
[1] Loai B , Zohar K . Interactions between CYP3A4 and Dietary Polyphenols. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2015, 2015:1-15.
[2] Evans, W. E . Pharmacogenomics: Translating Functional Genomics into Rational Therapeutics. Science, 1999, 286(5439):487-491.
[3] Wilkinson G R . Drug metabolism and variability among patients in drug response[J]. N Engl J Med, 2005, 352(21):2211-2221.
[4] Herwaarden A E V , Wagenaar E , Kruijssen C M M V D , et al. Knockout of cytochrome P450 3A yields new mouse models for understanding xenobiotic metabolism. Journal of Clinical Investigation, 2007, 117(11):3583-3592.
[5] Shin H K , Kang Y M , No K T . Predicting ADME Properties of Chemicals// Handbook of Computational Chemistry. Springer International Publishing, 2016.
[6] Handschin, C. Induction of Drug Metabolism: The Role of Nuclear Receptors. Pharmacological Reviews, 2003, 55(4):649-673.
[7] Smith C L , O’Malley B W . Coregulator Function: A Key to Understanding Tissue Specificity of Selective Receptor Modulators[J]. Endocrine Reviews, 2004, 25(1):45-71.
[8] Staudinger JL, Goodwin B, Jones SA, et al. The nuclearreceptor PXR is a lithocholic acid sensor that protects againstliver toxicity. Proc Natl Acad Sci U S A, 2001, 98: 3369−3374.
[9] Chen Y, Goldstein JA. The transcriptional regulation of the human CYP2C genes. Curr Drug Metab, 2009, 10: 567−578.
[10] Gahir SS, Piquette-Miller M. Gestational and pregnane Xreceptor-mediated regulation of placental ATP-binding cassettedrug transporters in mice [J]. Drug Metab Dispos, 2011, 39: 465−471.
[11] Kawase A, Tsunokuni Y, Iwaki M. Effects of alterations in CAR on bilirubin detoxification in mouse collagen-induced arthritis. Drug Metab Dispos, 2007, 35: 256−261.
